טיפולים לסרטן

אימונותרפיה

מדדים לאימונותרפיה

מהי אימונותרפיה?

אימונותרפיה היא סוג של טיפול תרופתי בסרטן הרותם את מערכת החיסון של הגוף להילחם בסרטן ומשפר את יכולותיה לזהות ולתקוף תאים סרטניים. מערכת החיסון מגנה על הגוף מפני מחלות וזיהומים הנגרמים על ידי חיידקים, וירוסים או כל חומר זר אחר החודר לגוף. כאשר מערכת החיסון מזהה חומר זר, היא מחסלת אותו. מערכת החיסון יכולה אפילו לזהות שינויים קלים המתרחשים בתאים תקינים (מוטציות) ולהשמיד את אותם תאים לפני שיהפכו לסרטניים.

תאים סרטניים מתפתחים כאשר מערכת החיסון אינה מזהה אותם. לפעמים למערכת החיסון קשה יותר לזהות תאים סרטניים כחומר זר. לעיתים מערכת החיסון מזהה את התאים הסרטניים, אבל התגובה החיסונית אינה מספיק חזקה כדי לחסל את הסרטן. וישנם מקרים בהם התאים הסרטניים משחררים חומרים שונים המונעים את תגובת מערכת החיסון. כדי להתגבר על הקשיים הללו, חוקרים פיתחו שיטת טיפול המכונה אימונותרפיה, שמטרתה לסייע למערכת החיסון לזהות ולתקוף תאים סרטניים


מהו ההבדל בין אימונותרפיה לכימותרפיה?

אימונותרפיה היא טיפול ממוקד מטרה. מטרת הטיפולים הממוקדים היא למנוע את גדילתו והתפשטותו של הסרטן על ידי הפרעה למולקולות ספציפיות המעורבות בגדילה, התפתחות והתפשטות הסרטן (מולקולות אלה הן ה"מטרה"). לעומת זאת,  כימותרפיה סטנדרטית פועלת על כל התאים בגוף המתחלקים במהירות, ללא הבחנה בין תאים תקינים לתאים סרטניים. טיפול ממוקד עשוי להיות יעיל יותר ולהיות מלווה בפחות תופעות לוואי, מכיוון שהפגיעה היא בעיקר בתאים הסרטניים.


התאמת אימונותרפיה על פי פרופיל גנומי

ב-20 השנים האחרונות, אימונותרפיה הפכה לחלק חשוב בטיפול בסוגי סרטן מסוימים. ישנם סוגי סרטן בהם היא משמשת כטיפול יחיד, ויש מקרים בהם אימונותרפיה ניתנת בשילוב עם טיפולים אחרים.

מכיוון שכל גידול סרטני הוא ייחודי, אימונותרפיה משפיעה על כל סרטן באופן שונה. כאשר יודעים איזו מטרה יש לתקוף בתא הסרטני, ניתן להתאים את האימונותרפיה לסוג הספציפי של הגידול. על מנת לזהות את מטרות הטיפול, ולנבא סיכויי תגובה לאימונותרפיה, ניתן לבצע אבחון של הפרופיל הגנומי של הגידול באמצעות בדיקות גנומיות מקיפות כגון FoundationOne ו- FoundationOne Heme.

כיום ניתן לטפל בגידולים רבים באמצעות אימונותרפיה. הרופא המטפל יוכל לשוחח עמכם על אפשרויות הטיפול המתאימות לגידול הספציפי.


סוגי אימונותרפיה

אימונותרפיה היא שיטת טיפול המשתמשת בחלקים מסוימים של מערכת החיסון כדי להילחם במחלות כגון סרטן. ניתן לעשות זאת על ידי:

  • גירוי מערכת החיסון לפעול בצורה חכמה או יעילה יותר כדי לתקוף את התאים הסרטניים.
  • הגברת תגובת מערכת החיסון על ידי מתן מרכיבים שונים להם היא זקוקה, לדוגמה חלבונים של מערכת החיסון המיוצרים בתנאי מעבדה.

קיים מגוון תרופות אימונותרפיות הפועלות בדרכים שונות. יש אימונותרפיה המגבירה באופן כללי את פעילות מערכת החיסון של הגוף, ויש אימונותרפיה המסייעת למערכת החיסון באופן ספציפי למצוא ולחסל תאים סרטניים.

הנה דוגמאות לסוגים שונים של אימונותרפיה:

נוגדנים חד שבטיים – אחת הדרכים שמערכת החיסון מתקיפה חומרים זרים היא לייצר מספר רב של נוגדנים. נוגדנים הם סוג של חלבון בגוף הנצמד לאנטיגן (כחומר זר) ומגייס לטובתו את מערכת החיסון כדי לחסל את הפולש הזר שמצא. נוגדנים חד שבטיים הם חלבונים המיוצרים במעבדה והם משמשים מאין "טיל מונחה מטרה" – הם נצמדים לאנטיגנים שניתן למצוא בתאי סרטן. כדי לייצר נוגדנים חד שבטיים, צריך תחילה לזהות את האנטיגן הנכון שאותו צריך לתקוף. עד היום ה- FDA אישר מעל 12 טיפולים המבוססים על נוגדנים חד שבטיים, ואנטיגנים חדשים נבדקים במחקרים קליניים המתנהלים בימים אלה. נוגדנים חד שבטיים משמשים לטיפול בסוגי סרטן שונים כגון: לוקמיה מסוג CLL או ALL, סרטן שד, קיבה, לימפומה שאינה הודג'קין, הודג'קין לימפומה, לימפומה של העור.

מעכבי נקודות בקרה חיסוניות (immune checkpoint inhibitors) – אחת מהיכולות החשובות של מערכת החיסון היא ההבחנה בין תאים תקינים בגוף לתאים פגומים. כדי לעשות זאת, מערכת החיסון משתמשת בנקודות בקרה – מולקולות הנמצאות בתאים מסוימים של מערכת החיסון שמעוררים תגובה חיסונית כנגד תאים שאינם תקינים. לפעמים, תאים סרטניים מוצאים דרכים למנוע את הפעלת המולקולות הללו וכך לעצור את תגובת מערכת החיסון. תרופות המכוונות לנקודות בקרה אלה מסייעות למערכת החיסון לאתר את תאי הסרטן.

  • תרופות המכוונות ל- PD-1 או PD-L1 – PD-1 הוא חלבון המהווה נקודת בקרה חיסונית על תאי T (תאים השייכים למערכת החיסון). הוא משמש כמתג ל"כיבוי" המונע תקיפת תאים אחרים בגוף על ידי תאי T. הוא עושה זאת על ידי הצמדות ל- PD-L1 (חלבון שנמצא על תאים תקינים וגם על תאי סרטן). כאשר חלבונים אלה נקשרים זה לזה, הם מודיעים לתאי ה- T לעזוב את התא לנפשו. ישנם תאים סרטניים עם כמות גדולה של PD-L1, מה שמסייע להם "להתחבא" ממערכת החיסון. נוגדנים חד שבטיים המכוונים ל- PD-1 או PD-L1 מגבירים את תגובת מערכת החיסון נגד תאים סרטניים. קבוצה זו של תרופות משמשת לטיפול בסוגים שונים של סרטן כגון: מלנומה (סרטן העור), סרטן ריאה של תאים לא קטנים, סרטן כלי, ראש צוואר, והודג'קין לימפומה.
  • תרופות המוכוונות ל- CTLA-4 – CTLA-4 הוא חלבון נוסף הנמצא על חלק מתאי ה-T, ופועל כמתג "כיבוי" המונע את תגובת מערכת החיסון. תרופה זו משמשת בסרטן מלנומה של העור, אך היא מלווה בתופעות לוואי חמורות.

חיסונים – אנו מכירים חיסונים כדרך למנוע זיהומים, כמו חצבת או אבעבועות רוח. חיסונים אלה מכילים חיידק מוחלש או מומת ומטרתם לעורר תגובה חיסונית בגוף, וכך להכין את מערכת החיסון שתגן עלינו מפני זיהומים אלה בעתיד. חיסונים הניתנים לחולי סרטן פועלים בדרך דומה, אלא שהם גורמים למערכת החיסון לתקוף את התאים הסרטניים. קבוצת טיפולים זו יכולה:

  • לסייע למנוע סרטן – לדוגמה חיסון וירוס הפפילומה, שנמצא קשור לסוגים שונים של סרטן, עשוי לסייע בהגנה מפני סוגי סרטן מסוימים. או חיסון למניעת צהבת מסוג B, להפחתת הסיכון לפתח סרטן בכבד.
  • לסייע בתקיפת תאי הסרטן – חיסונים אלה מעוררים את מערכת החיסון לתקוף את התאים הסרטניים. חיסונים אלה לעיתים משולבים עם מרכיבים אחרים המגבירים את תגובת מערכת החיסון.

השבת תאי T – טיפול זה מנסה לחזק את היכולת הטבעית של תאי ה-T להילחם בסרטן. טיפול זה נעשה על ידי לקיחת תאי T מהגידול (TILs=Tumor Infiltrating Lymphocytes)  ותאי T אחרים מהגוף. התאים החזקים ביותר מבודדים ומתרבים בתנאי מעבדה ומוחזרים לגופך כדי להילחם בתאים הסרטניים. תהליך זה לוקח 2 עד 8 שבועות.

ציטוקינים –  ציטוקינים הם חלבונים שמיוצרים בגוף באופן טבעי. יש להם תפקיד חשוב בתגובה התקינה של מערכת החיסון לפולשים זרים ובתגובת מערכת החיסון לסרטן. הציטוקינים העיקריים המשמשים לטיפול בסרטן הם אינטרפרונים (INF) ואינטרלויקינים . (ILs)

  • אינטרפרונים (INF) –אינטרפרון אלפא הוא סוג של אינטרפרון המשמש בטיפול בסוגים מסוימים של סרטן, על ידי הגברת תגובת מערכת החיסון לתאים סרטניים או על ידי עיכוב גדילת התאים הסרטניים והרס שלהם.
  • אינטרלויקינים– (ILs) אינטרלויקינים מיוצרים באופן טבעי על ידי תאי מערכת החיסון. אינטרלוקין 2 (IL-2)  הוא סוג של אינטרלוקין המיוצר באופן טבעי על ידי תאי T . הוא מגביר את התרבות תאי הדם הלבנים, וכך מגביר את תגובת מערכת החיסון, ומגביר את ייצור הנוגדנים על ידי תאי  B, המסייעים לכוון פעילות נגד תאי הסרטן. אינטרלוקין 2 המיוצר במעבדה משמש כיום לטיפול בסוגי סרטן שונים.


האם כל גידול מגיב לאימונותרפיה?

 נכון להיום, רק 20-40% מהאנשים מגיבים לאימונותרפיה. הודות למחקר מתמשך, חוקרים מבינים שמכיוון שהסרטן של כל אחד שונה, הטיפול בו צריך להיות מותאם אישית. פריצת דרך משמעותית הייתה בגילוי הביומרקרים (סמנים), אותם שניתן למצוא בגידולים. ביומרקרים הם פיסת מידע חשובה בפאזל של סוגי סרטן שונים, והם נותנים סימנים היכולים לסייע לרופא להבין במה שונה הגידול של כל אחד.
ישנם ביומרקרים היכולים לסייע לנבא אילו חולים יגיבו לאימונותרפיה מסוימת. היכולת לנבא למי יש את הסיכוי הטוב ביותר להגיב לאימונותרפיה יכולה לחסוך זמן רב:

  • TMB – מדד עומס מוטציות בגידול – גידול עם נוכחות מספר גבוה של מוטציות קשור לתגובה טובה יותר לסוגים שונים של אימונותרפיה כמו למשל במקרים של סרטן ריאה, שלפוחית השתן ומלנומה.
  • MSI – מדד אי יציבות גנומית – אי-יציבות גנומית היא מצב שבו יש ריבוי של מוטציות גנטיות והוא נגרם בשל פעילות פגומה של פעולת אנזימי תיקון הדנ"א. גידול עם מדד MSI גבוה עשוי להגיב טוב יותר לאימונותרפיה.
  • PD-L1 – בדיקת חלבונים המאתרת את רמות הביטוי של PD-L1 ו- PD-1 בתאים הסרטניים. נוכחות חלבונים אלה קשורה לתגובה טובה יותר לאימונותרפיות המכוונות כנגד חלבונים אלה.

על מנת לדעת האם גידול יגיב לאימונותרפיה מסוג מסוים, יש לבצע אבחון גנומי. לחצו כאן למידע נוסף על הבדיקות הגנומיות המזהות מדדים לניבוי תגובה לטיפול ממוקד.


אבחון גנומי להתאמת אימונותרפיה

באמצעות אבחון הפרופיל הגנומי של הגידול ניתן לזהות את המוטציות הגנומיות שגורמות לגידול להתפתח, להתאים בצורה מדויקת יותר טיפול ממוקד, ולזהות את המדדים בעזרתם ניתן לנבא מה תהיה תגובת הגידול לטיפולים ממוקדים, כגון אימונותרפיה.

ישנן כיום דרכים שונות לבצע אבחון גנומי של הגידול. בדיקות מולקולריות שגרתיות, כגון בדיקת FISH ובדיקת אימנו היסטוכימיה IHC, יכולות לזהות גן אחד מסוים והן יודעות לאתר סוג אחד בלבד של מוטציה גנומית. בדיקה נוספת, המכונה hotspot, אמנם מבוססת על ריצוף גנומי מהדור החדש, אך היא בודקת מספר מצומצם של גנים בלבד, והיא מזהה בהם מוטציות מסוימות בלבד, בחלקים ספציפיים של הגן. מכיוון שבדיקות אלה לא מזהות את כל המוטציות האחרות, עשויה להתקבל תשובה שלילית שגויה.


אבחון גנומי מקיף עשוי לחשוף יותר אפשרויות טיפול

כדי למצוא את כל סוגי השינויים שהתרחשו בחומר הגנטי שבגידול, כלומר המוטציות הגנומיות, יש לבצע בדיקה גנומית מקיפה. בדיקות FoundationOne ו- FoundationOne Heme הן בדיקות גנומיות באמצעותן ניתן לבצע אבחון גנומי מדויק ומקיף של הפרופיל הגנומי של הגידול. לדוגמה, FoundationOne, מזהה בבדיקה יחידה של רקמת הגידול יותר מ- 300 גנים, ואת כל סוגי המוטציות הרלבנטיות. באופן ייחודי, בדיקוה זו מזהה בו-זמנית גם את הביומרקרים TMB ו-MSI, המסייעים לרופא לנבא האם הגידול יגיב לאימונותרפיה, ולאיזה סוג. לדוגמה לחולים עם TMB גבוה, יש סיכוי גבוה יותר להגיב לאימונותרפיות הפועלות כנגד PD-1, PD-L1.

על ידי אבחון גנומי מקיף ניתן לזהות את כל המוטציות שבגידול וכך לחשוף עד פי 3 אפשרויות טיפול מתאימות, בהשוואה לבדיקות הסטנדרטיות. המידע המתקבל מבדיקה גנומית מקיפה, כגון FoundationOne , מספק לרופא המטפל את הנתונים שהוא צריך כדי להתאים את הטיפול הממוקד לגידול הייחודי. התרופות המומלצות לגידול הספציפי עשויות להיות בסל התרופות, או כאלה שאושרו להתוויות אחרות, אך נמצאו כמתאימות לפרופיל הגנומי של הגידול המסוים. בנוסף, דו"ח הבדיקה מכיל מידע על תרופות מחקר, כלומר מחקרים קליניים עדכניים שלהם אתם עשויים להתאים, בהתבסס על הפרופיל הגנומי של הגידול הספציפי.