חדשות המדע

כל הגנים שקשורים לסרטן הריאות

כל הגנים הקשורים לסרטן ריאה

מהם הגנים הגורמים לסרטן הריאות? ואיך בדיקה גנומית לסרטן שמאתרת אותם בתאי הגידול מסייעת לקידום רפואה מותאמת אישית בסרטן?
כתב: דן אבן

סרטן הריאות ידוע כאחד מסוגי הסרטן הקשים, הסרטן שנקשר יותר מכל לעישון סיגריות, שמאובחן לרוב בשלבים מתקדמים כשסיכויי ההחלמה נמוכים.

סרטן ריאה ב- NIH

סרטן ריאה באתר משרד הבריאות

בעשורים האחרונים מדווח על מגמת עלייה בשיעורי התחלואה בסרטן הריאות, בעקבות העלייה במימדי העישון במדינות המערב ובכללן בישראל, במיוחד בקרב נשים ובאוכלוסייה הערבית. כמו כן, לסרטן הריאות תוחלת חיים נמוכה, ובעולם כולו 17.7% בלבד מאלו המתמודדים עם המחלה נותרים בחיים כעבור חמש שנים. אולם יחד עם זאת, בשנים האחרונות פותחו אפשרויות טיפול חדשות בסרטן הריאה שמאריכים את חייהם של אנשים עם סרטן הריאה ומשפרים את איכות חייהם – טיפולים המכוונים לאלו שנושאים בתאי הגידול הסרטני מוטציות גנטיות ספציפיות.

הקשר שבין גנטיקה לסרטן הפך כיום לאחד הכיוונים המבטיחים ביותר בפיתוח טיפולים חדשים לסרטן ששואפים לנצח את המחלה. גילוי מוטציות גנטיות חדשות שנקשרות לסוגים שונים של סרטן מאפשר לפתח טיפולים ביולוגיים הפועלים במסלולים חדשים שמועילים באופן ספציפי לנשאי המוטציות, ומגדילים את הסיכויים לעצור את התפשטות הגידול הסרטני.

מכל סוגי הסרטן הקיימים, סרטן הריאה הוא כיום המוביל במספר המוטציות הגנטיות שמאפשרות רפואה מותאמת אישית בסרטן לפי הפרופיל הגנטי – הן באמצעות תרופות שהוכחו כיעילות למוטציות מסוימות והן על ידי תרופות חדישות שיעילותן עדיין נחקרת. התרומה כיום ניכרת במיוחד אצל המאובחנים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים (Non Small Cell Lung Cancer) המהווים 85% מהאנשים עם המחלה, שעבורם מיועדים הטיפולים החדשים בתרופות ביולוגיות לסרטן.

שינויים במטען הגנטי (הדי.אנ.איי) עוברים בחלקם בתורשה, ואלה מהווים בין 5% ל-10% מהשינויים הגנטיים הקשורים לסרטן. מרבית השינויים הגנטיים נרכשים במהלך החיים כתוצאה מחשיפה לגורמי סיכון סביבתיים כמו עישון, מזהמים או סיבות אחרות שהמדע טרם גילה, ואלו מכונים 'שינויים גנומיים' ומהווים את רוב השינויים הגנטיים שנקשרים לסרטן.

בדיקות גנומיות לסרטן המאפשרות מיפוי נרחב לאיתור שינויים גנומיים בתאי הגידול, חשובות במיוחד לאנשים עם סרטן הריאה לא רק על רקע ריבוי המוטציות שנקשרו למחלה. בסרטן הריאה לרוב גם כמות החומר שניתן להוציא מהגידול בביופסיה קטנה, ולכן לא תמיד יש בנמצא די חומר גידולי כדי לבצע בדיקה נפרדת לכל מוטציה. בהבדל מבדיקות גנטיות לסרטן שבודקות בכל פעם גן מסוים, בדיקות גנומיות לסרטן שבוחנות מספר רב של מוטציות במקביל מאפשרות להתגבר על חיסרון זה, לצורך קידום רפואה מותאמת אישית בסרטן.

בדיקת FoundationOne היא הבדיקה הגנומית לסרטן הוותיקה ביותר, הוכחה כיעילה ותקפה במחקרים רבים. עבודות שבוצעו במכוני מחקר מובילים לסרטן, לרבות מרכז הסרטן סלואן קטרינג שבניו יורק, העלו כי הבדיקה מאפשרת גם לזהות מוטציות גנטיות שלא אותרו בבדיקות אחרות, מוטציות שאפשר להסתייע בהן לצורך התאמת אפשרויות טיפול חדשות בסרטן ריאה.

 

חליפת טיפולים אישית

קיימות מוטציות גנטיות שמוכחות או נחקרות כיום בהקשר לסרטן הריאה, שניתן לאתרן כיום באמצעות בדיקה גנומית לסרטן אצל כרבע מהאנשים עם המחלה. מוטציות אלה מאפשרות התאמת טיפול תרופתי ספציפי לחולה.

כשמאובחנת מוטציה כלשהי באמצעות הבדיקה הגנומית – ניתן להתאים לחולה תרופה לסרטן הריאות שעשויה בסיכויים גבוהים להועיל בהארכת חייו ו/או שיפור באיכות חייו, כשהכוונה בעיקר לטיפול ביולוגי בסרטן או אימונותרפיה. גם במידה ולא מזוהה בבדיקה מוטציה כלשהי – ניתן להתאים לחולה את טיפול שמרני למחלה בכימותרפיה, בידיעה שטיפול זה הוא שיעזור לו במידה הרבה ביותר.

בדיקה גנומית לסרטן ריאה עשויה להועיל במיוחד לאלו שמאובחנים בגיל צעיר יותר, וכן אלו שלא עישנו סיגריות בעבר, כי דווקא אצלם מאובחנות בשיעורים גבוהים יותר חלק מהמוטציות שנקשרו למחלה המאפשרות כיום רפואה מותאמת אישית.

גן EGFR: אחת המטרות שנחשבת כיום למרכזית בהתאמת טיפול ביולוגי בסרטן ריאות היא קבוצת  מוטציות בגן EGFR, המובילות להגברת פעילותם של קולטנים מסוג EGFR  שמצויים על גבי תאי הגידול הסרטני – הקרויים קולטני 'פקטור גדילה אפידרמלי' (Epidermal Growth Factor Receptors). קולטנים אלה מאפשרים חיבור של גורמי גדילה בגוף לגידול הסרטני, ומעודדים חלוקה של תאי הגידול ואת התפשטות הסרטן בגוף.
לכ-20% מהאנשים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים מזוהות מוטציות בגן EGFR, והשיעור אף גבוה יותר אצל אנשים ממוצא אסייתי. המוטציות מזוהות בעיקר בקרב נשים חולות שלא עישנו סיגריות בעבר, אולם מאובחנות לעיתים גם בקרב מעשני סיגריות בהווה או בעבר. תרופות ממוקדות לסרטן ריאות שפותחו במנגנונים מסוימים המעכבים את קולטני הגדילה – תרופות מקבוצת 'מעכבי EGFR' – הוכחו כיעילות ספציפית לנשאי המוטציות בגן זה, וחלקן כלולות בסל הבריאות הממלכתי.

גן ALK: שינוי נוסף שמזוהה בתאי גידול של סרטן הריאה מאובחן בגן ALK שתפקידו לייצר את חלבון ALK (קיצור של Anaplastic Lymphoma Kinase) – חלבון שמגביר את פעילות התאים הסרטניים ומעודד את התפשטות הסרטן בגוף. כ-5% מהאנשים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים נושאים מוטציה בגן ALK, בעיקר אלו שלא עישנו סיגריות בעבר או שהיו מוגדרים כ'מעשנים קלים' שנוהגים או נהגו לעשן עד עשר סיגריות ביום, וכן אלו שאובחנו עם סרטן ריאה מסוג אדנוקרצינומה. תרופות לסרטן ריאות היעילות לנשאי מוטציה בגן ALK כלולות בהתוויות מסוימות בסל הבריאות הממלכתי.

גן ROS1: מעבר למוטציות שמאפשרות רפואה מותאמת אישית בסרטן ריאה בתרופות שכבר כלולות בתנאים מסוימים בסל הבריאות, בשנים האחרונות זוהתה קבוצת מוטציות נוספת הקשורה למחלה בגן ROS1. שינויים בגן זה מזוהים בקרב 2% מהאנשים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים, וגם הם מאותרים בעיקר בקרב מעשנים קלים או מי שלא עישנו בעבר וכן צעירים ואלו שאובחנו עם אדנוקרצינומה. תרופות מסוימות הוכחו כיעילות או נחקרות ליעילותן ביכולת לנטרל את הגידול הסרטני אצל נשאי מוטציות בגן ROS1.

גן MET: קיימות מוטציות גנטיות נוספות שנמצאות בשלבי מחקר מתקדמים ביחס לאפשרות שיסייעו בעתיד לקידום רפואה מותאמת אישית בסרטן ריאות. אחת מקבוצות המוטציות שנחקרת בשלבים מתקדמים כוללת שינויים בגן MET – שינויים שנקשרו בשנים האחרונות לסרטן הכליה, ומאובחנים גם אצל אנשים עם סרטן הריאה מסוגים שונים (ובכללם גם אלו עם סרטן ריאה של תאים קטנים). גן זה, שאחראי על ייצור חלבון MET, מופיע בביטוי יתר בתאי הגידול הסרטני בקרב 2% עד 4% מהאנשים עם סרטן הריאה של תאים לא קטנים. כשביטוי היתר של החלבון גבוה, מחקרים מצביעים על סיכויים לעצור את הסרטן על ידי טיפול מתאים.

גן BRAF: קבוצת מוטציות נוספת שמזוהה בשנים האחרונות בעיקר עם סרטן העור מסוג מלנומה, ולאחרונה נקשרה גם לסרטן הריאה, כוללת מוטציות בגן BRAF, שזוהו בשנים האחרונות אצל 1% עד 4% מהאנשים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים, ומאובחנות בעיקר בקרב מעשני סיגריות בהווה או בעבר ואלו עם סרטן מסוג אדנוקרצינומה. המוטציות בגן BRAF גורמות ליצירת חלבון BRAF פגום, באופן המעודד התחלקות מהירה של תאי הגידול הסרטני. מספר מחקרים בוחנים את יעילותן של תרופות לסרטן שהוכחו כיעילות למלנומה שנושאים את אחת המוטציות הקרויה BRAF V600E – גם בקרב אנשים עם סרטן הריאה נשאי המוטציה.

גן HER2: גם מוטציות בגן HER2, שמזוהות כיום בעיקר עם סרטן השד, והובילו לפיתוח תרופות חדשניות שתרמו לעלייה משמעותית בהישרדות מהמחלה – נקשרות לאחרונה לסרטן הריאה. אחת המוטציות שממוקמת ברצף של המטען הגנטי הקרוי 'אקסון 20' מאובחנת אצל 2% עד 4% מהאנשים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים. מחקרים שמבוצעים בימים אלה מרמזים על תועלת טיפולית לנשאי המוטציה שמטופלים בתרופות מקבוצת מעכבי HER2, בהן תרופה ביולוגית המיועדת לסרטן השד.

גן K-RAS: שינויים בגן K-RAS שזיהויים הוביל לפיתוח טיפולים ביולוגיים חלוציים לסרטן המעי הגס, היו בין הטיפולים הראשונים לסרטן שמכוונים לפי הפרופיל הגנטי – ולאחרונה נמצא כי הם שכיחים גם בסרטן הריאה ומופיעים בקרב 30% מהאנשים עם המחלה. למרות ששינויים אלה עדיין אינם בעלי משמעות להתאמת אפשרויות טיפול בסרטן ריאה, ישנם מחקרים המרמזים כי העדר שינויים בגן זה מוביל לתגובה טובה יותר לתרופות לסרטן ריאות שמזוהות עם מוטציות גנטיות אחרות, לרבות התרופות ממשפחת 'מעכבי EGFR'.

חלבון PD-L1: בשנים האחרונות גוברת המודעות לחלבון/קולטן נוסף הקרוי PD-L1 (קיצור של Programmed Death Ligand 1) הממוקם על תאי גידולים סרטניים, אליו נקשר לקולטן בשם PD-1 שממוקם על גבי תאי T של המערכת החיסונית – תהליך שגורם לעיכוב בפעילות מערכת החיסון הטבעית של הגוף כנגד הסרטן. הקולטן מופיע על גבי 60% מתאי סרטן המלנומה, 30% מתאי גידולים סרטניים בריאה ועד 5% מהגידולים הסרטניים בשחלה ובשד. טיפולים חדשים בסרטן הפועלים במנגנון החדשני של אימונותרפיה, שפותחו בשנים האחרונות, מכוונים למנוע את הקשירה בין PD-1 ל-PD-L1 וכך מאפשרים למערכת החיסון לפעול כנגד הגידול הסרטני ולמנוע את התפשטותו. אימונותרפיה מוכרת כיקרה מאוד, וביצוע בדיקה מאפשרת לזהות גם את הביטוי של הקולטן PD-L1 על גבי הגידול הסרטני – כדי להעריך את יעילותן של התרופות עבור המטופל.

בדיקות גנומיות לסרטן של FoundationOne מאפשרות לבצע מיפוי גנומי לפרופיל הגנטי של תאי גידול סרטני בריאה אצל אנשים שאובחנו ולאתר את נשאי המוטציות השונות כדי לאפשר לחולה רפואה מותאמת אישית בסרטן, ולהתאים לכל חולה את הטיפול שיועיל לו ביותר. בדיקת  FoundationOne כוללת בנוסף לבדיקת המוטציות הגנטיות גם בדיקה לקולטן PD-L1 ללא תוספת עלות.