אפיון גנומי מקיף כמניע לשינוי בסוגי סרטן נדירים

מאת ד"ר ג'וליה אלווין, MD

מנהלת מעבדה וסמנכ"לית בכירה, פתולוגיה ורפואה אבחנתית, פאונדיישן מדיסין ארה"ב

רפואה מותאמת אישית סייעה להביא לשינוי מהפכני באופן שבו אנו מאבחנים ומטפלים בסרטן. היקף הנתונים חסר התקדים שמתקבל מבדיקות לגילוי שינויים גנומיים בגידול, ובמיוחד מאפיון גנומי מקיף (comprehensive genomic profiling ; CGP), סייע לשינוי מהותי של הידע שלנו בתחום הגנטיקה של הסרטן וממשיך לאתגר את ההבנה הבסיסית שלנו בנוגע למשמעות של התחלואה בסוג מסוים של סרטן, וכיצד לטפל בו.

השינוי המהותי המתרחש באופן שבו אנו נותנים שם לסרטן או מסווגים סרטן הוא בעל השלכות רחבות יותר מעבר לגישתנו לטיפול; זהו מהפך המשפיע על כל היבט של תחום האונקולוגיה – ממתודולוגיית המחקר שלנו, ועד לאופן שבו אנו מייעצים למטופלים באשר לפרוגנוזה שלהם או הסיכון לבני משפחה אחרים, האופי ותדירות ביקורי המעקב לניטור התקדמות המחלה ואת התגובה לטיפול.

יש תחום אחד באונקולוגיה, בפרט, שבו המעבר הזה לסיווג מולקולרי משמעותי עוד יותר – והוא צורות הסרטן הנדירות ביותר. אך כיצד בדיקה גנומית מקיפה – מסייעת להתגבר על חלק מהחסמים שמנעו התקדמות בתחום זה בעבר?

למצוא את המחט בערימת השחת

אחד המכשולים הגדולים ביותר עליהם היה צריך להתגבר במקרים של סרטן נדיר יותר היה כיצד מלכתחילה לקבוע אבחנות של סרטן נדיר עבור מטופלים עם מחלות אלה. כאשר מטופל מופיע לראשונה עם גידול, אנו נוטים לשקול תחילה אבחנות נפוצות שיסבירו את מכלול הממצאים הקליניים ואת הופעת התאים הלא תקינים תחת המיקרוסקופ. לרוב, אבחנות של סרטן נדיר יותר נשקלות לאחר שנשללו האבחנות השכיחות יותר או כאשר מומחה מזהה תכונות שהן קלאסיות לסרטן נדיר (הדבר דומה, למשל, לזיהוי של סוס עם פסים בשחור ולבן כזברה). זוהי עובדה פשוטה שאנחנו לא נוטים למצוא משהו אם אנחנו לא מחפשים אותו, ולא מזהים משהו שמעולם לא נתקלנו בו. ובמקרה של סרטנים נדירים יותר, הדבר מייצג בעיה העלולה בסופו של דבר להוביל לעיכוב או להחמצה באבחון, ולתוצאות גרועות יותר.

סרקומה של תאים צלולים (clear cell sarcoma) היא דוגמה לגידול נדיר של הרקמות הרכות העלול להופיע בקרב צעירים. לגידול זה, תחת המיקרוסקופ, יש תכונות  שנראות כמו תכונות ממאירות העור השכיחה בהרבה, מלנומה עורית, וייתכן אבחון שגוי. הפרוגנוזה והטיפול בסרקומה של תאים צלולים שונים מאוד מאשר במלנומה. שינוי גנומי מסוים של איחוי בין הגנים EWSR1 ו-ATF1 נצפה בסרקומה של תאים צלולים אך לא במלנומה, ולפיכך זיהוי אירוע גנומי זה באמצעות בדיקה גנומית תומך באבחון ראשוני מדויק ומסייע בתיקון אבחנה מוטעית במטופלים אלה.

באמצעות בדיקות גידולים, אנו מתחילים לזהות גם תתי סוגים מיוחדים ונדירים יותר של סרטנים שכיחים יותר, כגון סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC) חיובי לשינוי גנומי בגן ROS1. שינוי גנומי מסוג איחוי ב- ROS1 מתרחש רק ב-1-2% ממקרי ה- NSCLCs, ולרוב, בקרב מטופלים שאינם נושאים את השינויים הגנומיים השכיחים יותר אשר נבדקים לעיתים קרובות  באמצעות ביצוע  בדיקות גנומיות פחות מקיפות. בנוסף, סרטן ריאה נושא שינוי גנומי ב-ROS1 מופיע לעיתים קרובות במטופלים עם פחות גורמי סיכון לסרטן הריאה, הוא מתפתח בחלקים החיצוניים של הריאה, מיקום שבו לרוב אין תסמינים הניתנים לזיהוי בשלבים המוקדמים של המחלה, והוא עלול לגדול ולהתפשט במהירות. אין זה מפתיע, אם כן, שצורה נדירה זו של סרטן ריאה מאובחנת לרוב בשלב מתקדם והאבחון המעוכב מפחית עוד יותר את תוצאות הטיפול בקבוצת מטופלים זו.

עלינו לחשוב מחדש על מושג האבחון ולכלול את תוצאות הבדיקות הגנומיות כחלק מהתהליך. אמירה שלמטופל יש סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים, למשל, אינה מספיקה כיום, מכיוון שעל האבחון לכלול את הממצאים הגנומיים, כגון שינוי גנומי ב-ROS1, בנוסף לאתר מוצא הגידול (הריאה) וכן את הדפוס ההיסטולוגי המיקרוסקופי (קרצינומה מסוג תאים שאינם קטנים) על מנת שהאבחנה תהיה מלאה ואינפורמטיבית לטיפול במטופל. הפיכת ביצוע בדיקות גנומיות מקיפות לסטנדרט, כחלק מתהליך האבחון, תספק לאונקולוגים את כל המידע הרלוונטי מראש ותמזער את הסיכון לאבחון שגוי של סרטן נדיר וכן "פספוס" של תתי הסוגים המולקולריים הנדירים אך המשמעותיים ביותר של סוגי סרטן שכיחים. כיום בישראל, למשל באבחנה של סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים, בדיקה גנומית אכן נכללת בסל הבריאות ומתבצעת במעבדות לפתולוגיה במרכזים הרפואיים.

מוטציה ולא מיקום – משמעות הגישה פאן-גידולית (pan-tumor) לסוגי סרטן נדירים

שיפור הזיהוי והסיווג של סוגי סרטן יותר נדירים מספק לנו גם בסיס חזק בהרבה למחקר ומאיץ את פיתוחם של טיפולים חדשים העשויים להועיל למטופלים. אחד החסמים המונעים התקדמות בהקשר למחלות נדירות רבות הוא הקושי לערוך מחקרים קליניים ברי ביצוע לבדיקת יעילותם של טיפולים שונים. גם עם רמות גבוהות של השתתפות של מטופלים עם גידולים נדירים, ייתכן שיידרש זמן רב או שיהיה בלתי אפשרי, בסופו של דבר, לערוך מחקר קליני לצורך אבחנה נדירה יחידה בצורה נאותה. משמעות הדבר היא שפיתוח טיפולים חדשים לסוגי סרטן יותר נדירים הוא, במקרה הטוב, תהליך איטי מאד.

אנו עדים לכך שמספר גדול של ארגונים מתכננים מחקרים קליניים על בסיס נוכחות מוטציה מסוימת, ללא תלות במקום שבו היא מופיעה בגוף; כלומר, ניתן לאגד קבוצות קטנות של מטופלים עם סוגים שונים של סרטן אשר כולם חולקים שינוי גנומי זהה, כך שמאותרים מספיק מטופלים לעריכה הולמת של מחקר קליני. דוגמה אחת הייתה מחקר לבדיקת תרופה אשר פותחה לטיפול במלנומה בגידולים שאינם מלנומה חיוביים לשינוי גנומי בגן BRAF – המחקר חשף תוצאות מבטיחות בסוג נדיר של גידול שחלתי מוקדם הרבה יותר מתוכנית מחקר קליני מסורתית. גישה פאן-גידולית זו להערכת טיפולים ממוקדים מרעננת ומחדשת את המחקר ברחבי ספקטרום הסרטן הנדיר יותר, יכולה להרחיב התוויות ואישורים לתרופות ומאיצה את ההתקדמות שהחלה, לה זקוקים כל כך. ואנחנו רק מתחילים לראות את ההשפעה של גישה זו.

שינוי גנומי מסוג איחוי בגן NTRK, למשל, הוא שינוי גנומי נדיר האחראי לסוגים נדירים מסוימים של גידולי סרקומות ובלוטות הרוק, והוא גם מהווה גורם לתת קבוצה של סוגי סרטן בריאות ובבלוטת התריס. כמו במקרים של שינויים גנומיים נדירים אחרים, השינוי הגנומי הזה אינו בדרך כלל הדבר שאונקולוגים עשויים "לחפש", וסביר שלא היה מזוהה באמצעות גישות בדיקה מוגבלות יותר. גידולים עם שינוי גנומי מסוג איחוי בגן NTRK עשויים שלא להגיב בצורה טובה למשטרי הטיפול האופייניים מבוססי הכימותרפיה או הרדיותרפיה המשמשים לאבחון הכללי.

האיום הגובר להתקדמות בתחום סוגי הסרטן הנדירים

ההתקדמות לקראת שיפור התוצאות במטופלים תלויה בתוצאות מולקולריות מקיפות ובאיכות גבוהה המשולבות במרכיבים אחרים באבחון של המטופל, לא רק בסוגי סרטן נדירים אלא בתחום האונקולוגיה ככלל. היכולת שלנו לזהות מטופלים עם שינויים גנומיים נדירים מניעה עניין ומחקר בתחום פיתוח טיפולים חדשניים, מאפשרת לנו להבין טוב יותר את השכיחות שלהשינויים הגנומיים על פני סוגי הגידולים, מאפשרת השתתפות נאותה במחקרים קליניים והינה מהותית בהתאמה, בסופו של דבר, של תכנית הטיפול הטובה ביותר עבור כל מטופל פרטני. למרבה הצער, כיום, רק כ-25% מהמטופלים עוברים בדיקות גנומיות מקיפות בשלב כלשהו במהלך מסע המחלה שלהם.

עד שנגיע למצב שבו אפיון גנומי מקיף יהיה בגדר פרקטיקה סטנדרטית עבור כל מטופל ומטופל, לא נוכל לממש את מלוא הפוטנציאל של הרפואה המדויקת לכל חולי הסרטן, ובמיוחד למטופלים עם סרטנים יותר נדירים. כיום יש לנו את הכלים, את היכולת ואת ההזדמנות לשנות את תפיסתנו לגבי סוגי סרטן נדירים ולהביא לשינוי בתוצאות עבור מטופלים אלה, בהווה ובעתיד.