סרטן ריאה

מחלת הסרטן מתפתחת כאשר מנגנון הבקרה של התאים משתבש, וכתוצאה מכך התאים ממשיכים להתחלק ללא סדר ופיקוח. כאשר התאים גדלים ומייצרים תאים נוספים ללא רסן, נוצר גידול סרטני המשתלט על האיבר ומפריע לתפקוד.

הריאות הן זוג איברי נשימה בתוך בית החזה. כאשר אנו נושמים,  הריאות קולטות מהאוויר חמצן, הדרוש לפעילות כל תאי הגוף, ומסלקות פחמן דו-חמצני, שהוא חומר הפסולת המועבר מהתאים, לדם ומשם לריאות הפולטות אותו החוצה. תהליך זה מכונה שחלוף (או חילוף) גזים. הריאות מורכבות מסמפונות (צינורות אוויר) שדרכן עובר אוויר המכיל חמצן, ומנאדיות (שקיקי אוויר קטנים) שבהם מתבצע חילוף הגזים.

מחלת הסרטן נוצרת בתאים. במצב תקין, מנגנון התחלקות התא אחראי על כך שתאים יתחדשו באופן תמידי – שהתאים יתחלקו בצורה מבוקרת ומסודרת, ושתאים חדשים ייווצרו במקום תאים ישנים, המתנוונים ומתים. כאשר מנגנון ההתחלקות של התא משתבש, התאים ממשיכים להתחלק ללא בקרה. מקור שיבוש זה עשוי להיות שינוי שחל בגנים של תאים נורמאליים. כאשר התאים ממשיכים לגדול ולייצר תאים נוספים בצורה פראית ולא מרוסנת נוצר גידול סרטני המשתלט על הרקמות הסמוכות ומפריע לתפקוד. סרטן ריאה הוא סרטן המתחיל בריאות. אם  יש בריאה גרורות שמקורן באיברים אחרים בגוף, מצב זה אינו נכלל תחת ההגדרה "סרטן ריאה", אלא גרורות ריאתיות ממקור ראשוני אחר.

לאדם עם סרטן בריאה יש תאים לא תקינים המתאגדים יחדיו ויוצרים גידול. שלא כמו תאים תקינים, תאים סרטניים גדלים ללא בקרה ויוצרים גידול ממאיר ההורס סביבו את רקמות הריאה הבריאות. כאשר גידול שמתחיל באופן מקומי בריאה גדל, הוא עלול לגרום להצטברות נוזלים בחלל שבין שני הקרומים (פלאורות) העוטפים את הריאות (נוזל פלאורלי), או לגרום לנדוד לאיברים מרוחקים וליצור שם גידולים (גרורות). האיברים הנפוצים ביותר אליהם עשוי להתפשט סרטן ריאה הם: עצמות, כבד, בלוטות לימפה, ולעיתים גם למוח. בדרך כלל הסרטן אינו מתפשט לכל האזורים הללו במקביל. אבחנת סרטן ריאה נעשית לרוב בשלב שבו כבר יש גרורות.

קיימים שני סוגים עיקריים של סרטן ריאה:

• כ- 85% עד 90% מהמקרים הם  סרטן ריאה מסוג תאים לא-קטנים (NSCLC non-small cell lung cancer)
• כ- 10% עד 15% מהמקרים הם סרטן ריאה של תאים קטנים (small cell lung cancer SCLC)

ההבדל בין סוגי הסרטן הוא בצורה שהתאים נראים תחת מיקרוסקופ.

ישנם תת-סוגים של סרטן מסוג תאים לא-קטנים NSCLC , המתחילים מתאים שונים של תאי הריאה. הם משויכים לאותו סוג סרטן מכיוון שהגישה לטיפול והאבחון פעמים רבות דומים:

• תאים קשקשיים (squamous cell carcinoma) – סרטן המתחיל בתאים הקשקשיים בריאות, שהם תאים צרים ושטוחים הנראים כשקשקשי דג.
• אדנוקרצינומה (adenocarcinoma) – סוג זה מתחיל בתאי השכבה הרירית הדקה של הנאדיות.
• סרטן של תאים גדולים  (large cell carcinoma) – סרטן העשוי להתחיל בסוגים שונים של תאים גדולים בריאה.

סוג נוסף של סרטן ריאה נקרא מזותליומה  (mesothelioma) המתפתח בקרומים העוטפים את הריאה. זהו סוג פחות שכיח של סרטן ריאה והוא לרוב קשור לחשיפה בעבר לאסבסט.
סרטן ריאה גרורתי – כאשרר תאים סרטניים מהגידולל הראשוני בריאה מתפשטים בגוף בעזרת מערכת לימפה. רוב גידולי הריאה מתגלים בשלב זה.

1. הריאות – נשימה וויסות חום הגוף
הריאות הן איברי הנשימה בגוף האדם והן אחראיות גם על אידוי מים, תהליך השומר על מאזן הנוזלים ועל ויסות חום הגוף. תכולת הריאות של גבר מבוגר היא כ- 5.5 ליטר. הריאה הימנית מחולקת ל-3 אונות והשמאלית ל-2.

2. קיימים 2 סוגים עיקריים של סרטן הריאות
סרטן הריאות הוא גידול ממאיר בריאות. קיימים שני סוגים עיקריים של סרטן הריאות: סרטן ריאות של התאים הלא קטנים Non-small cell lung cancer) NSCLCׁׂ), סוג זה מהווה כ-85% מכלל מקרי סרטן הריאות, וסרטן ריאות של התאים הקטנים Small cell lung cancer) SCLC).
סרטן הריאות של התאים הלא קטנים נחלק לכמה סוגי סרטן כשהעיקריים בהם: סרטן תאי קשקש (Squamous Cell Carcinoma) המתחיל להתפתח בצינורות נשימה חיוניים, סרטן מסוג אדנוקרצינומה (Adenocarcinoma) המתחיל להתפתח ליד המרקם שבו מתקיימים חילופי הגז בריאות וסרטן של התאים הגדולים (Large cell carcinoma) מתאפיין בהתפתחותו המהירה של הגידול על מרקם הריאות.

3. התסמינים הפיזיים מופיעים לרוב בשלבים המתקדמים
במרבית המקרים, סרטן הריאות בשלבים הראשונים שלו אינו מלווה בתסמינים פיזיים. התסמינים, שכאמור מופיעים בדרך כלל בשלבים מתקדמים של המחלה, הם: שיעול חדש שאינו נעלם, שינויים בשיעול כרוני, שיעול או ליחה עם דם, קוצר נשימה, כאבים בחזה או בכתפיים, עייפות, אובדן משקל, קשיים בבליעה, צפצופים בנשימה, צרידות ודלקות ריאות חוזרות.

4. לעולם לא מאוחר להפסיק לעשן
עישון הוא גורם הסיכון העיקרי להתפתחותו של סרטן הריאות, והוא אחראי ל-85%-90% ממקרי התחלואה. משך זמן העישון משפיע יותר מכמות הסיגריות שעישן האדם על הסיכון לחלות במחלה, כמו גם הגיל שבו התחיל האדם לעשן. גם עישון מקטרות וסיגרים ואף חשיפה לעישון פסיבי מגבירים את הסיכון לחלות במחלה. גורמי סיכון נוספים: גיל מבוגר (80% מהחולים הם מעל גיל 60), חשיפה לזיהום אוויר, חשיפה לגז ראדון, חשיפה לאסבסט או כימיקלים כגון ארסן, כרום, ניקל או פיח זפת, מחלות ריאות בעבר שגרמו להצטלקותן כמו שחפת לדוגמה.
כמו כן נמצא כי נשים שחלוו בעבר בסרטן שד מסוג oestrogen receptor negative נמצאות בסיכון גבוה יותר לחלות בסרטן הריאות. גם אנשים שעברו טיפולים נגד סוגי סרטן שונים, כגון לימפומה ע"ש הודג'קין וסרטן האשכים, עלולים להיות בסיכון מוגבר.
אנשים הנוטלים תרופותת לדיכוי המערכת החיסונית, כמו נשאי איידס או מי שעברו השתלת איבר, נמצאים אף הם בסיכון מוגבר לחלות בסרטן הריאות. לאחרונה אף התפרסם מחקר שתזונה עשירה בפחמימות מגבירה אף היא את הסיכון לחלות במחלה.
מנגד, מחקרים שונים הראוו כי תזונה עשירה בוויטמינים מסוג A ,C ו-E מקטינה את הסיכון לחלות במחלה, כמו גם הקפדה על פעילות פיזית בעצימות גבוהה. עוד התגלה כי חולים בטרשת נפוצה הם בעלי סיכון נמוך לחלות בסרטן הריאות.

5. הקשר הגנטי
אדם אשר לו בני משפחה מדרגה ראשונה (אחים, הורים) שחלו בסרטן הריאות נמצא בסיכון מוגבר לחלות במחלה. מחקרים הראו כי בני משפחותיהם הקרובים של חולים בסרטן הריאות הם בסיכון מוגבר של פי 2-3 לחלות גם הם במחלה.
בשנים האחרונות התגלו 144 מוטציות גנטיות הגורמות לסרטן הריאות. המוטציות העיקריות, שנמצאות בכ-20% מסרטני הריאות, הם בגנים EGFR ו-ALK. כל מוטציה גורמת להתנהלות שונה של המחלה, והטיפול הנדרש צריך להיות מותאם, אם כן, לסוג המוטציה.

לקריאה נוספת על הגנים הקשורים בסרטן ריאה

6. כ-1,500 חולים חדשים מדי שנה
העלייה בשיעור התחלואה בסרטן הריאות נבלמה, הודות להגברת המודעות לנזקי העישון ולהפחתת מספר המעשנים. מדי שנה מאובחנים בישראל כ-1,500 חולים חדשים. סרטן הריאות הוא סוג הסרטן האחראי למספר מקרי המוות הרב ביותר מקרב כלל סוגי הסרטן. על פי נתוני משרד הבריאות, שיעור מקרי המוות מסרטן הריאות מכלל מקרי התמותה מסרטן ב-2011 עמד בקרב גברים יהודים על 21.4%, בקרב גברים ערבים על 31.6%, בקרב נשים יהודיות על 13.5% ובקרב נשים ערביות על 6.5%.

7. לעיתים סרטן הריאות מתגלה באופן מקרי
לעיתים מתגלה סרטן הריאות כאשר החולים עוברים צילומי חזה למטרות אחרות, אך במרבית המקרים, כאמור, התסמינים הפיזיים מופיעים לאחר שהמחלה כבר התפשטה מה שמקשה על איבחון מוקדם שלה. כ-50% ממקרי סרטן הריאות מאובחנים כשהמחלה כבר במצב מתקדם.
כאשר חולה מתלונן עלל תסמינים העלולים להצביע על סרטן ריאות, הוא יישלח לבדיקות נוספות ביניהן בדיקה גופנית, ספירת דם מלאה וכימיה, צילומי חזה ו-CT חזה. חולים בני 40 ומעלה שעישנו בעבר המתלוננים על ליחה דמית יעבירו דגימות ליחה לגילוי תאים סרטניים.
אם בבדיקות התגלו סימניםם מחשידים, יעבור החולה ברונכוסקופיה במהלכה נבדקים פנים הסמפונות ונוטלים ביופסיה, או ביופסיה של הריאות. אם בבדיקות אלו אובחן סרטן ריאות ייתכן ויופנה החולה לבדיקות נוספות שמטרתן להעריך אם המחלה התפשטה לבלוטות האזוריות. בנוסף ייתכן שהחולה יופנה לבדיקת MRI, אולטרסאונד של הבטן, סריקת PET-CT ומיפוי עצמות במטרה לבדוק אם המחלה התפשטה לאזורים אחרים בגוף.

8. האופציה הניתוחית קיימת רק כאשר הגילוי הוא מוקדם
הטיפול בסרטן הריאות נקבע בהתאם להתפשטותה של המחלה. כאשר מדובר בשלבים ראשוניים של סרטן ריאות של התאים הלא קטנים, ניתן לעיתים לנתח על מנת להוציא את הגידול. לאחר הניתוח יקבל החולה טיפול משלים הכולל הקרנות, כימותרפיה או שילוב של שניהם. בשלבים מתקדמים יותר של המחלה, או במקרים של סרטן הריאות של התאים הלא קטנים, הטיפולים המוצעים לחולים הם הקרנות, כימותרפיה או שילוב של שניהם. טיפול נוסף האפשרי לטיפול בחולי סרטן הריאות הוא טיפול פוטו דינמי (PDT PHOTO RADIATION THERAPY) המשלב שימוש בתרופה ובקרן לייזר. בטיפול הזה משתמשים כדי להקל על הסימפטומים, לשלוט בדימומים ולשפר את הנשימה.

9. מתאימים את הטיפול לסוג הסרטן
לצד הטיפולים המסורתיים, קיימת כיום בנישה של רפואה מותאמת אישית לסרטן הכוללת טיפולים מכווני מטרה המותאמים לסוג הסרטן הספציפי של כל חולה. טיפולים אלו הם טיפולים ממוקדים הנחשבים לפורצי דרך והם מותאמים אישית ונקבעים על פי מאפייני הגידול הספציפיים של החולה. הטיפולים מזהים את התאים הסרטניים, נלחמים בהם וכך מעכבים את התפשטות הסרטן. התרופות תוקפות בעיקר את התאים הסרטניים ולא את הרקמה הבריאה שמסביבם. לכן, טיפולים מכווני מטרה, דוגמת טיפולים ביולוגיים ואימונותרפיה, עשויים להיות יעילים ובטוחים יותר מטיפולים מסורתיים כגון כימותרפיה.

10. ממפים את הפרופיל הגנומי של החולה
בדיקת גנומיות מסייעות בזיהוי הגנים האחראים להתפתחותו של הגידול ועשויות לספק לחולים בסרטן הריאות מידע חיוני על מגוון הטיפולים הקיימים במחלה. בדיקת FoundationOne CDx, שמספקת כיום את המבט המקיף והמדויק ביותר של הפרופיל הגנומי של תאי הסרטן, ממפה באופן מדויק את הגנים הסרטניים, בפרט אלה שגורמים לגידול לגדול ולהתפשט. הבדיקה מסייעת לרופאים לבחור מבין כלל הטיפולים האפשריים את הטיפול היעיל ביותר כנגד הביטוי הגנטי הספציפי שזוהה בבדיקה, ולהתאימו למטופל.

למקרים בהם לא ניתן לבצע ביופסיה מרקמת הגידול פותחה הביופסיה הנוזלית, FoundationOne Liquid, בדיקה לריצוף גנומי מקיף המתבצעת באמצעות בדיקת דם פשוטה.

מהם הגנים הגורמים לסרטן הריאות? ואיך בדיקה גנומית לסרטן שמאתרת אותם בתאי הגידול מסייעת לקידום רפואה מותאמת אישית בסרטן?
כתב: דן אבן

סרטן הריאות ידוע כאחד מסוגי הסרטן הקשים, הסרטן שנקשר יותר מכל לעישון סיגריות, שמאובחן לרוב בשלבים מתקדמים כשסיכויי ההחלמה נמוכים.

סרטן ריאה ב- NIH

סרטן ריאה באתר משרד הבריאות

בעשורים האחרונים מדווח על מגמת עלייה בשיעורי התחלואה בסרטן הריאות, בעקבות העלייה במימדי העישון במדינות המערב ובכללן בישראל, במיוחד בקרב נשים ובאוכלוסייה הערבית. כמו כן, לסרטן הריאות תוחלת חיים נמוכה, ובעולם כולו 17.7% בלבד מאלו המתמודדים עם המחלה נותרים בחיים כעבור חמש שנים. אולם יחד עם זאת, בשנים האחרונות פותחו אפשרויות טיפול חדשות בסרטן הריאה שמאריכות את חייהם של אנשים עם סרטן הריאה ומשפרות את איכות חייהם – טיפולים המכוונים לאלו שנושאים בתאי הגידול הסרטני מוטציות גנטיות ספציפיות.

הקשר שבין גנטיקה לסרטן הפך כיום לאחד הכיוונים המבטיחים ביותר בפיתוח טיפולים חדשים לסרטן ששואפים לנצח את המחלה. גילוי מוטציות גנטיות חדשות שנקשרות לסוגים שונים של סרטן מאפשר לפתח טיפולים ביולוגיים הפועלים במסלולים חדשים שמועילים באופן ספציפי לנשאי המוטציות, ומגדילים את הסיכויים לעצור את התפשטות הגידול הסרטני.

מכל סוגי הסרטן הקיימים, סרטן הריאה הוא כיום המוביל במספר המוטציות הגנטיות שמאפשרות רפואה מותאמת אישית בסרטן לפי הפרופיל הגנטי – הן באמצעות תרופות שהוכחו כיעילות למוטציות מסוימות והן על ידי תרופות חדישות שיעילותן עדיין נחקרת. התרומה כיום ניכרת במיוחד אצל המאובחנים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים (Non Small Cell Lung Cancer) המהווים 85% מהאנשים עם המחלה, שעבורם מיועדים הטיפולים החדשים בתרופות ביולוגיות לסרטן.

שינויים במטען הגנטי (הדי.אנ.איי) עוברים בחלקם בתורשה, ואלה מהווים בין 5% ל-10% מהשינויים הגנטיים הקשורים לסרטן. מרבית השינויים הגנטיים נרכשים במהלך החיים כתוצאה מחשיפה לגורמי סיכון סביבתיים כמו עישון, מזהמים או סיבות אחרות שהמדע טרם גילה, ואלו מכונים 'שינויים גנומיים' ומהווים את רוב השינויים הגנטיים שנקשרים לסרטן.

בדיקות גנומיות לסרטן המאפשרות מיפוי נרחב לאיתור שינויים גנומיים בתאי הגידול, חשובות במיוחד לאנשים עם סרטן הריאה לא רק על רקע ריבוי המוטציות שנקשרו למחלה. בסרטן הריאה לרוב גם כמות החומר שניתן להוציא מהגידול בביופסיה קטנה, ולכן לא תמיד יש בנמצא די חומר גידולי כדי לבצע בדיקה נפרדת לכל מוטציה. בהבדל מבדיקות גנטיות לסרטן שבודקות בכל פעם גן מסוים, בדיקות גנומיות לסרטן שבוחנות מספר רב של מוטציות במקביל מאפשרות להתגבר על חיסרון זה, לצורך קידום רפואה מותאמת אישית בסרטן.

בדיקת FoundationOne CDx היא הבדיקה הגנומית לסרטן הוותיקה ביותר, הוכחה כיעילה ותקפה במחקרים רבים. עבודות שבוצעו במכוני מחקר מובילים לסרטן, לרבות מרכז הסרטן סלואן קטרינג שבניו יורק, העלו כי הבדיקה מאפשרת גם לזהות מוטציות גנטיות שלא אותרו בבדיקות אחרות, מוטציות שאפשר להסתייע בהן לצורך התאמת אפשרויות טיפול חדשות בסרטן ריאה.

התאמת טיפולים אישית

קיימות מוטציות גנטיות שמוכחות או נחקרות כיום בהקשר לסרטן הריאה, שניתן לאתרן כיום באמצעות בדיקה גנומית לסרטן אצל כשליש מהאנשים עם המחלה. מוטציות אלה מאפשרות התאמת טיפול תרופתי ספציפי לחולה.

כשמאובחנת מוטציה כלשהי באמצעות הבדיקה הגנומית – ניתן להתאים לחולה תרופה לסרטן הריאות שעשויה בסיכויים גבוהים להועיל בהארכת חייו ו/או שיפור באיכות חייו, כשהכוונה בעיקר לטיפול ביולוגי בסרטן או אימונותרפיה. גם במידה ולא מזוהה בבדיקה מוטציה כלשהי – ניתן להתאים לחולה את טיפול שמרני למחלה בכימותרפיה, בידיעה שטיפול זה הוא שיעזור לו במידה הרבה ביותר.

בדיקה גנומית לסרטן ריאה עשויה להועיל במיוחד לאלו שמאובחנים בגיל צעיר יותר, וכן אלו שלא עישנו סיגריות בעבר, כי דווקא אצלם מאובחנות בשיעורים גבוהים יותר חלק מהמוטציות שנקשרו למחלה המאפשרות כיום רפואה מותאמת אישית.

גן EGFR: אחת המטרות שנחשבת כיום למרכזית בהתאמת טיפול ביולוגי בסרטן ריאות היא קבוצת  מוטציות בגן EGFR, המובילות להגברת פעילותם של קולטנים מסוג EGFR  שמצויים על גבי תאי הגידול הסרטני – הקרויים קולטני 'פקטור גדילה אפידרמלי' ((Epidermal Growth Factor Receptors). קולטנים אלה מאפשרים חיבור של גורמי גדילה בגוף לגידול הסרטני, ומעודדים חלוקה של תאי הגידול ואת התפשטות הסרטן בגוף.
לכ-20% מהאנשים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים מזוהות מוטציות בגן EGFR, והשיעור אף גבוה יותר אצל אנשים ממוצא אסייתי. המוטציות מזוהות בעיקר בקרב נשים חולות שלא עישנו סיגריות בעבר, אולם מאובחנות לעיתים גם בקרב מעשני סיגריות בהווה או בעבר. תרופות ממוקדות לסרטן ריאות שפותחו במנגנונים מסוימים המעכבים את קולטני הגדילה – תרופות מקבוצת 'מעכבי EGFR' – הוכחו כיעילות ספציפית לנשאי המוטציות בגן זה, וחלקן כלולות בסל הבריאות הממלכתי.

גן ALK: שינוי נוסף שמזוהה בתאי גידול של סרטן הריאה מאובחן בגן ALK שתפקידו לייצר את חלבון ALK (קיצור של Anaplastic Lymphoma Kinasee) – חלבון שמגביר את פעילות התאים הסרטניים ומעודד את התפשטות הסרטן בגוף. כ-5%% מהאנשים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים נושאים מוטציה בגן ALK, בעיקר אלו שלא עישנו סיגריות בעבר או שהיו מוגדרים כ'מעשנים קלים' שנוהגים או נהגו לעשן עד עשר סיגריות ביום, וכן אלו שאובחנו עם סרטן ריאה מסוג אדנוקרצינומה. תרופות לסרטן ריאות היעילות לנשאי מוטציה בגן ALK כלולות בהתוויות מסוימות בסל הבריאות הממלכתי.

גן ROS1: מעבר למוטציות שמאפשרות רפואה מותאמת אישית בסרטן ריאה בתרופות שכבר כלולות בתנאים מסוימים בסל הבריאות, בשנים האחרונות זוהתה קבוצת מוטציות נוספת הקשורה למחלה בגן ROS1. שינויים בגן זה מזוהים בקרב 2% מהאנשים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים, וגם הם מאותרים בעיקר בקרב מעשנים קלים או מי שלא עישנו בעבר וכן צעירים ואלו שאובחנו עם אדנוקרצינומה. תרופות מסוימות הוכחו כיעילות או נחקרות ליעילותן ביכולת לנטרל את הגידול הסרטני אצל נשאי מוטציות בגן ROS1.

גן MET: קיימות מוטציות גנטיות נוספות שנמצאות בשלבי מחקר מתקדמים ביחס לאפשרות שיסייעו בעתיד לקידום רפואה מותאמת אישית בסרטן ריאות. אחת מקבוצות המוטציות שנחקרת בשלבים מתקדמים כוללת שינויים בגן MET – שינויים שנקשרו בשנים האחרונות לסרטן הכליה, ומאובחנים גם אצל אנשים עם סרטן הריאה מסוגים שונים (ובכללם גם אלו עם סרטן ריאה של תאים קטנים). גן זה, שאחראי על ייצור חלבון MET, מופיע בביטוי יתר בתאי הגידול הסרטני בקרב 2% עד 4% מהאנשים עם סרטן הריאה של תאים לא קטנים. כשביטוי היתר של החלבון גבוה, מחקרים מצביעים על סיכויים לעצור את הסרטן על ידי טיפול מתאים.

גן BRAF: קבוצת מוטציות נוספת שמזוהה בשנים האחרונות בעיקר עם סרטן העור מסוג מלנומה, ולאחרונה נקשרה גם לסרטן הריאה, כוללת מוטציות בגן BRAF, שזוהו בשנים האחרונות אצל 1% עד 4% מהאנשים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים, ומאובחנות בעיקר בקרב מעשני סיגריות בהווה או בעבר ואלו עם סרטן מסוג אדנוקרצינומה. המוטציות בגן BRAFגורמות ליצירת חלבון BRAFF פגום, באופן המעודד התחלקות מהירה של תאי הגידול הסרטני. מספר מחקרים בוחנים את יעילותן של תרופות לסרטן שהוכחו כיעילות למלנומה שנושאים את אחת המוטציות הקרויה BRAF V600E – גם בקרב אנשים עם סרטן הריאה נשאי המוטציה.

גן HER2: גם מוטציות בגן HER2, שמזוהות כיום בעיקר עם סרטן השד, והובילו לפיתוח תרופות חדשניות שתרמו לעלייה משמעותית בהישרדות מהמחלה – נקשרות לאחרונה לסרטן הריאה. אחת המוטציות שממוקמת ברצף של המטען הגנטי הקרוי 'אקסון 20' מאובחנת אצל 2% עד 4% מהאנשים עם סרטן ריאה של תאים לא קטנים. מחקרים שמבוצעים בימים אלה מרמזים על תועלת טיפולית לנשאי המוטציה שמטופלים בתרופות מקבוצת מעכבי HER2, בהן תרופה ביולוגית המיועדת לסרטן השד.

גן K-RAS: שינויים בגן K-RAS שזיהויים הוביל לפיתוח טיפולים ביולוגיים חלוציים לסרטן המעי הגס, היו בין הטיפולים הראשונים לסרטן שמכוונים לפי הפרופיל הגנטי – ולאחרונה נמצא כי הם שכיחים גם בסרטן הריאה ומופיעים בקרב 30% מהאנשים עם המחלה. למרות ששינויים אלה עדיין אינם בעלי משמעות להתאמת אפשרויות טיפול בסרטן ריאה, ישנם מחקרים המרמזים כי העדר שינויים בגן זה מוביל לתגובה טובה יותר לתרופות לסרטן ריאות שמזוהות עם מוטציות גנטיות אחרות, לרבות התרופות ממשפחת 'מעכבי EGFR'.

חלבון PD-L1: בשנים האחרונות גוברת המודעות לחלבון/קולטן נוסף הקרוי PD-L1 (קיצור של Programmed Death Ligand 1) הממוקם על תאי גידולים סרטניים, אליו נקשר לקולטן בשם PD-1 שממוקם על גבי תאי T של המערכת החיסונית – תהליך שגורם לעיכוב בפעילות מערכת החיסון הטבעית של הגוף כנגד הסרטן. הקולטן מופיע על גבי 60% מתאי סרטן המלנומה, 30% מתאי גידולים סרטניים בריאה ועד 5% מהגידולים הסרטניים בשחלה ובשד. טיפולים חדשים בסרטן הפועלים במנגנון החדשני של אימונותרפיה, שפותחו בשנים האחרונות, מכוונים למנוע את הקשירה בין PD-1 ל-PD-L1 וכך מאפשרים למערכת החיסון לפעול כנגד הגידול הסרטני ולמנוע את התפשטותו. אימונותרפיה מוכרת כיקרה מאוד, וביצוע בדיקה מאפשרת לזהות גם את הביטוי של הקולטן PD-L1 על גבי הגידול הסרטני – כדי להעריך את יעילותן של התרופות עבור המטופל.

בדיקות גנומיות לסרטן של FoundationOne CDx מאפשרות לבצע מיפוי גנומי לפרופיל הגנטי של תאי גידול סרטני בריאה אצל אנשים שאובחנו ולאתר את נשאי המוטציות השונות כדי לאפשר לחולה רפואה מותאמת אישית בסרטן, ולהתאים לכל חולה את הטיפול שיועיל לו ביותר.

למקרים בהם לא ניתן לבצע ביופסיה מרקמת הגידול פותחה הביופסיה הנוזלית, FoundationOne Liquid, בדיקה לריצוף גנומי מקיף המתבצעת באמצעות בדיקת דם פשוטה.

ישנם ביומרקרים היכולים לסייע לנבא אילו חולים יגיבו לאימונותרפיה מסוימת. היכולת לנבא למי יש את הסיכוי הטוב ביותר להגיב לאימונותרפיה יכולה לחסוך זמן רב:

TMB – מדד עומס מוטציות בגידול – גידול עם נוכחות מספר גבוה של מוטציות קשור לתגובה טובה יותר לסוגים שונים של אימונותרפיה כמו למשל במקרים של סרטן ריאה, שלפוחית השתן ומלנומה.
MSI – מדד אי יציבות גנומית – אי-יציבות גנומית היא מצב שבו יש ריבוי של מוטציות גנטיות והוא נגרם בשל פעילות פגומה של פעולת אנזימי תיקון הדנ”א. גידול עם מדד MSI גבוה עשוי להגיב טוב יותר לאימונותרפיה.
PD-L1 – בדיקת חלבונים המאתרת את רמות הביטוי של PD-L1 ו- PD-1 בתאים הסרטניים. נוכחות חלבונים אלה קשורה לתגובה טובה יותר לאימונותרפיות המכוונות כנגד חלבונים אלה.

עישון סיגריות הוא גורם מספר אחד לסרטן ריאות. 80% עד 90% ממקרי סרטן ריאה נגרמים כתוצאה מעישון, ומקרים רבים אחרים נגרמים בשל עישון פאסיבי.

ידועים מספר גורמי סיכון לסרטן ריאות:

עישון
עישון הוא ללא ספק הגורםם העיקרי להתפתחות סרטן ריאות, אך פעמים רבות ישנם מצבים נוספים התורמים לכך. מעשנים החשופים לגורמי סיכון נוספים, כגון אסבסט או גז ראדון, נמצאים בסיכון גבוה עוד יותר.

זיהום סביבתי
לא כל מי שחולה בסרטןן ריאות מעשן. סרטן ריאות באנשים לא-מעשנים יכול להיגרם בשל עישון פאסיבי, זיהום אוויר, או חשיפה לחומרים מזיקים כגון גז ראדון, אסבסט, דיזל, ארסן או כימיקלים אחרים. סרטן ריאות בלא-מעשנים לרוב מתפתח בגילאים צעירים והשינויים הגנטיים בתאי הריאה הגורמים לסרטן, שונים מהשינויים הגנטיים בגידולים של מעשנים.

שינויים גנטיים
היום ידוע שחלק מגורמיי הסיכון לסרטן ריאות יכולים לגרום לשינויים בדנ"א, שהוא החומר הגנטי בתאים. שינויים אלה יכולים להוביל להתפתחות גידולים. יש אנשים היורשים מהוריהם שינויים גנטיים בדנ"א שמעלים את הסיכון לסרטן ריאה, אך נראה שכאשר אין גורמי סיכון נוספים, שינויים אלה לא גורמים לסרטן ריאות. לצד זאת, ישנם שינויים נרכשים בגנים, כלומר שינוי בגנים המתפתח בשל חשיפה לחומרים מסוכנים (כמו טבק). לפעמים שינוי גנטי לא יהיה בעל השפעה, אך כיום ידוע על מוטציות בגנים מסוימים המעלים את הסיכון לסרטן ריאות.

לא ניתן למנוע את כל סוגי סרטן הריאה, אך ישנם גורמי סיכון בהם ניתן לשלוט וכך להפחית את הסיכון ללקות בסרטן ריאה.

להימנע מעישון!
הדרך הטובה ביותר להפחיתת את הסיכון לסרטן ריאה היא לא לעשן ולהימנע מעישון פאסיבי (כלומר להימנע משהיה במחיצת אנשים מעשנים). עישון פאסיבי מסוכן במיוחד לילדים.

הרגלים נוספים שכדאי להימנע מהם:

• שתיית אלכוהול מופרזת
• השמנת יתר
• חשיפה מרובה לקרינת שמש ישירה
• חשיפה לקרינה מייננת ולחומרים הידועים כמסרטנים כגון אסבסט או גז ראדון.

מה עוד כדאי לעשות?

• לאכול תפריט הכולל כמויות גדולות של פירות וירקות, ומוצרי מזון עתירי סיבים תזונתיים.
• להקפיד על ביצוע בדיקות תקופתיות אצל הרופא המטפל.
• להקפיד על ביצוע בדיקות סקר באופן סדיר, על פי ההמלצות (כגון: ממוגרפיה, דם סמוי בצואה, משטח PAP מצוואר הרחם ועוד).
• לבצע הסרה מוקדמת של נגעים קדם סרטניים, כגון נגעי עור מסוימים או פוליפים שפירים במעי הגס, העלולים להתפתח לסרטן.

בדיקות סקר יכולות לגלות חלק ממקרי סרטן הריאה, אך אין בדיקה יעילה לגילוי מוקדם של המחלה. רוב מקרי סרטן הריאה מתגלים רק לאחר שהגידול שלח גרורות לאיברים אחרים.

במידה ומופיעים סימנים או תסמינים של סרטן ריאה יש לפנות לרופא, אשר מבצע בדיקה גופנית ומספר בדיקות אבחנתיות. האבחון הוודאי של סרטן ריאה נעשה על ידי בדיקת מעבדה של דגימה מתאי הריאה שלך.

בדיקות הדמיה לגילוי סרטן ריאות כוללות

1. צילום חזה באמצעות רנטגן – זוהי לרוב הבדיקה הראשונה שמטרתה לראות אם ישנם אזורים לא תקינים בריאות. אם נמצא ממצא חשוד, ידרשו בדיקות נוספות. עם זאת, לא תמיד ניתן לראות את הגידול בצילום זה.
2. סריקת CT – זוהי בדיקה שמפיקה תמונה תלת-ממדית של הגוף. בדיקה זו יכולה להראות גודל, צורה ומיקום של גידולים בריאה ובאמצעותה ניתן לזהות האם הגידול התפשט לבלוטות לימפה.
3. סריקת PET CT– בדיקה חשובה שיכולה לזהות שלבים ראשונים של סוגים שונים של סרטן ריאה. בדיקה זו משלבת סריקת CT וסריקת PET, במהלכה מוזרק חומר רדיואקטיבי מיוחד הנקלט בעיקר בתאים סרטניים. בדיקה זו יכולה להראות האם ולהיכן התפשט הסרטן.

אבחון סרטן הריאה
תסמינים ותוצאות שלל בדיקות ההדמיה יכולים להצביע על הימצאות סרטן ריאה, אך האבחון הסופי נעשה על ידי בדיקה היסטלוגית, כלומר בחינת התאים מהריאה תחת מיקרוסקופ. התאים יכולים להילקח מהפרשות מהריאה (כיח או ליחה), נוזל הנלקח מאזור הריאה או בביופסיה (הליך כירורגי) מרקמת הריאה.
בדיקה זו מסייעת לקבועע מהו סוג התאים בגידול הסרטני ובהתאם לכך לבחור את סוג הטיפול המתאים.

1. ציטולוגיית כיח – בבדיקה זו נלקחת בבוקר דגימה של כיח (ריר או ליחה העולה מהריאות), במשך שלושה ימים ברציפות. הדגימה נבדקת תחת מיקרוסקופ ומטרתה לחפש האם יש בדגימה תאים סרטניים.
2. ברונכוסקופיה – בדיקה היכולה לאתר גידולים מסויימים או חסימות בדרכי הנשימה. הבדיקה נעשית באמצעות החדרת צינור דק, גמיש ומואר לקנה הנשימה על מנת לדגום תאים מרירית דרכי הנשימה.
3. מדיאסטינוסקופיה – בדיקה זו מאפשרת לאסוף דגימות מהאזורים שבין הריאות, למשל קשרי הלימפה המנקזים את הריאה. זוהי בדיקה פולשנית המבוצעת בהרדמה כללית, על ידי החדרת צינורית מחתך בסמוך לעצם בית החזה.
4. ניקור חזה (ניקור פליאורלי) – ישנם מצבים בהם ישנה הצטברות של נוזל סביב הריאות (נוזל פליאורלי). אחד מהמצבים היכולים לגרום לכך הוא סרטן ריאה. באמצעות ניקור חזה ניתן לנקז את הנוזל ולבדוק דגימה שלו תחת מיקרוסקופ. אם מתגלים תאים סרטנים, ניתן לאשר אבחנה של סרטן ריאה.
5. ביופסיה – לעיתים תילקח דגימה קטנה מהאזור החשוד. לרוב הביופסיה תתבצע תחת הרדמה. ניתן לבצע ביופסיה בניתוח, בדיקור דרך דופן בית החזה, או באמצעות החדרת מכשיר אופטי דרך קנה הנשימה.

מאז החל פרויקט מיפוי הגנום האנושי, ב- 2003, הצליחו החוקרים לגלות גנים הקשורים למגוון רחב של מחלות, ביניהן סרטן. הודות לכך אנו יכולים כיום לסרוק דגימה שנלקחת מהגידול הסרטני, לחפש אחר גנים ספציפיים הקשורים לסרטן, ועל פי זאת להתאים את הטיפול לחולה. מחקר חדש, בראשות פרופ' ניר פלד, חשף כי החלטות הטיפול משתנות כשסרטן ריאה מאובחן באמצעות בדיקה גנומית חדשנית.

סרטן ריאה הוא גורם התמותה מסרטן מספר אחד בגברים ובנשים. כ-85% ממקרי סרטן הריאה הם מסוג סרטן ריאה של תאים לא קטנים (NSCLC), ומתוכם 40% הם מסוג אדנוקרצינומה. הטיפול בסרטן ריאה מבוסס על רפואה מותאמת אישית השואפת לתת לחולה טיפול המכוון למוטציות הגנטיות הספציפיות שגרמו לגידול שלו. בדיקות הסקר הגנטיות המבוצעות כיום מאפשרות לגלות מוטציות בגנים EGFR ו-ALK, אולם הן מזהות שינויים גנטיים ב- 60% מהחולים בלבד. מכיוון שבדיקות אלה מוגבלות הן אינן יכולות לזהות את כלל השינויים הגנטיים המתרחשים ב- EGFR וב- ALK.

אחד מהפיתוחים המתקדמים בתחום האבחון הוא בדיקה גנומית המבוססת על טכנולוגיית ריצוף גנומי מהדור החדש (HC-NGS או hybrid capture-based (HC-based) next-generation sequencing (NGS) ). טכנולוגיה זו מאפשרת סריקה מדויקת ורחבה יותר של רצף הדנ"א בתאי הגידול הסרטני. בשונה מבדיקות הסקר הסטנדרטיות, HC-NGS רגישה מאד והיא יכולה לזהות מעל 300 גנים במקביל ולאתר מגוון רחב של מוטציות גנטיות. באמצעות פענוח של רצף מאות גנים ניתן להתאים טיפול ממוקד מטרה המכוון כנגד המנגנון שנפגע בתא וגורם לגידול. בנוסף, מכיוון שבדיקה זו מהירה יותר, זמן ההמתנה לתשובות קצר יותר.

קבוצת חוקרים ישראלים, בראשות פרופ' ניר פלד, ראש היחידה לסרטן הריאה במרכז דוידוף לסרטן בביה"ח בילינסון בפתח תקווה, חקרה בין השנים 2011 עד 2015, 101 חולים עם סרטן ריאה מתקדם שעברו ריצוף גנטי מהדור החדש. מטרת המחקר הייתה לבדוק כיצד השפיעו תוצאות HC-NGS על החלטות הטיפול בחולים אלה. תוצאות המחקר התפרסמו בחודש שעבר ב- Journal of Thoracic Oncology, כתב-העת הרשמי של האיגוד הבינלאומי לחקר סרטן הריאות IASLC.

טווח הגילאים של הנבדקים במחקר היה 20 עד 84 , 94% מהם אובחנו בשלב 3 או 4 של המחלה. 53% מהנבדקים היו נשים, 45% מעולם לא עישנו ו- 85% מהם היו חולי אדנוקרצינומה. HC-NGS בוצע לפני הבדיקות הסקר הסטנדרטיות (EGFR/ALK) או לאחר שהתקבלו תוצאות שליליות או לא ברורות מבדיקות אלה. HC-NGS בוצע במחצית מהמקרים לפני קבלת טיפול קו ראשון, ובשאר המקרים רקמת הגידול נבדקה לאחר טיפול שנכשל.

לפי המחקר, בדיקת HC-NGS זיהתה שינויים גנומיים ברי טיפול ב- 50% מהחולים. אצל 15 חולים זיהתה הבדיקה מוטציות בגנים EGFR/ALK לאחר שהתקבלו תוצאות שליליות שגויות בבדיקות הסקר הסטנדרטיות. בעקבות תוצאות בדיקת HC-NGS הרופא שינה את אסטרטגיית הטיפול ב- 43 מהחולים (42.6%), ו-65% מחולים אלה הגיבו לטיפול החדש שקיבלו (בצורה חלקית או מלאה). טיפול אימונותרפי, דור חדש של טיפול בסרטן, ניתן ל- 33 מהחולים (32%).

לבדוק. לא לנחש
כל גידול סרטני ריאתי הוא ייחודי. כמו טביעת אצבע, אין שני בני אדם עם גידול זהה. ישנם כיום טיפולים מתקדמים וחדשניים, ומתקיימים ניסויים קליניים חשובים בטיפולים חדשים ממוקדי מטרה, אולם החלטה על תכנית הטיפול מבלי לדעת מהו הגנום הספציפי של הגידול, זה כמו לקלוע למטרה עם כיסוי על העיניים.
ריצוף גנטי מהדור החדש יכול לזהות מאות גנים ומגוון רחב של מוטציות גנטיות, ולאתר חולים שעשויים להתאים לאימונותרפיה כטיפול קו-שני. זיהוי הבסיס הביולוגי של גידולים באמצעות ריצוף גנטי מהדור החדש יכול להבטיח שלרופאים ולחולים יהיה את מירב המידע האפשרי על מנת לקבל את החלטות הטיפול המתאימות ביותר.

סרטן ריאה – חשוב לדעת
סרטן ריאה הוא מונח המתאר גדילה של תאים לא תקינים בתוך הריאה. תאים אלה מתחלקים וגדלים בקצב מהיר יותר מתאים תקינים. התאים הסרטניים מתאגדים יחדיו ויוצרים גידול. אם התאים הסרטניים גדלים בתוך הריאות, הגידול מכונה "גידול ראשוני בריאה". אם התאים משתחררים מהריאה ונעים באמצעות זרם הדם הם עלולים להתפשט לאיבר אחר בגוף, למשל לעצמות. הגידול החדש שנוצר מכונה גרורה או גידול שניוני.
גורמי סיכון לסרטן ריאה:
עישון הוא גורם הסיכון העיקרי לסרטן ריאה, אולם גם אנשים שלא עישנו מעולם עלולים להיות בסיכון אם הם חשופים לעישון (עישון פסיבי). גורמי סיכון נוספים כוללים: חשיפה לאסבסט וכימיקלים אחרים (ארסן, כרום, ניקל), רמות גבוהות של גז רדון, נטייה משפחתית למחלה (קירב הראשונה), שתייה מופרזת של אלכוהול.

לקריאת המחקר המלא

אונקולוגים יכולים כיום להתאים טיפולים לסוגי סרטן שונים בהתבסס על מיקום הגידול, שלב המחלה ותכונות נוספות של הגידול, אולם ישנם מקרים בהם מותאם הטיפול עפ״י ההרכב הגנטי הייחודי של הגידול. טיפול המותאם עפ״י ההרכב הגנטי של הגידול מכונה טיפול מכוון מטרה. טיפול מכוון מטרה, המכונה גם טיפול ממוקד, היא גישת טיפול הידועה כרפואה מותאמת אישית. טיפול זה כולל תרופות שונות הפועלות על המנגנון הספציפי הגורם להתפתחות התאים הסרטניים בגידול של חולה מסוים. לפעמים מנגנון זה קשור למוטציות גנטיות הגורמות לגדילת תאים לא מבוקרת, ולעיתים למוטציות גנטיות המונעות ממערכת החיסון לזהות ולהשמיד את הגידול. בסוגי סרטן מסוימים, הטיפול במוטציות גנטיות אלה מאפשר להילחם בגידול הסרטני, לשפר את איכות החיים של החולה ולהאריך את תוחלת החיים.

על מנת לאתר ולזהות את המוטציות הגנטיות בגידול הסרטני יש לבצע בדיקה גנומית.

מהי בדיקה גנומית?

בדיקה גנומית סורקת גידולים סרטניים במטרה לאתר מוטציות גנטיות בגידול שכבר התפתח. מוטציות אלה התפתחו במהלך החיים, ובדרך כלל אינן מוטציות תורשתיות, שהחולה נולד איתן. מספר הגנים שנבדקים משתנה בהתאם לסוג הבדיקה הגנומית. מטרותיה של הבדיקה הגנומית הן לאתר את המוטציות הגנטיות בגידול ולהתאים טיפול מכוון מטרה בהתאם לשינוי הגנטי שאותר בבדיקה.

חברת Foundation Medicine היא החברה היחידה שקיבלה אישור FDA לבדיקה גנומית מקיפה לאבחון והתאמת טיפול ממוקד בסרטן.

בדיקת FoundationOne CDx (פאונדיישן וואן) היא בדיקה גנומית מקיפה, היחידה שאושרה על-ידי ה-FDA ככלי אבחוני להתאמת טיפול ממוקד בסרטן. בדיקת פאונדיישן וואן מאתרת את כל סוגי המוטציות ביותר מ-300 גנים סרטניים. במקרים מסוימים, בדיקה גנומית מקיפה עשויה לאתר בגידולים מוטציות גנומיות שקשורות בדרך כלל לסוגי סרטן אחרים. במקרים מסוימים יתכן שהמוטציות שימצאו יתאימו לטיפולים ממוקדים שאושרו לטיפול במחלות אחרות.

בדיקת FoundationOne Liquid  היא בדיקה לריצוף גנומי מקיף של גידולים, המתבצעת באמצעות בדיקת דם פשוטה ולא פולשנית ומאפשרת לחולים לבצע אבחון פרופיל גנומי מקיף, גם כאשר לא ניתן לקחת דגימה מרקמת הגידול שלהם.

הבדיקה מאפשרת להתאים טיפולים ממוקדים לגידול ספציפי ע"פ השינויים שנמצאו בה. בדיקת FoundationOne Liquid בודקת 70 גנים הרלוונטיים להתפתחות הסרטן ומזהה את כל סוגי המוטציות האפשריות, והרלוונטיות בגנים אלה. כמו כן בבדיקה זו מדווח הערךMSI High  מדד אשר אושר ע"י ה-FDA  לקביעת התאמה לטיפולים אימונותרפיים במספר רב של סוגי סרטן.

נכון להיום, בדיקות גנומיות מקיפות אינן כלולות בסל הבריאות אך הן זמינות בביטוחים הפרטיים, בהתאם לתנאי הפוליסה של הביטוח הפרטי. כמו כן ניתן לקבל החזר חלקי על הבדיקה דרך הביטוחים המשלימים של חלק מקופות החולים.